DVS-藥物無定型含量定量表征

- 2022-06-22-

由于無定型在加工、儲存和性能上的不可預測性，它在制藥領域呈現出復雜和具有挑戰性的困難。雖然一些無定型成分可能是改善藥物溶解度所需要的，但它也可能在加工過程中通過研磨、濕法造粒或噴霧干燥產生未知的無定型結構。低于10%的無定型含量可以極大地改變粉體的性質，這就需要使用靈敏的檢測技術來測量這些低的無定型含量。

藥物研發仍然需要能夠測量0.5%w/w以下無定型含量的方法。用于實現這一目標的一些靈敏的技術包括動態有機蒸汽吸附儀(DVS)，已被證明其檢測限優于0.5%w/w。用DVS定量測定無定型含量的原理是:無定型固體進行體相吸收和表面吸附，而晶體材料只進行表面吸附。使用DVS測量無定型含量的許多方法已經被描述，并可以在其他地方找到詳細的信息。然而，在本應用文檔中，重點是Mackin等人描述的方法，其中無定型相的結晶被溶劑誘導，并測量了結晶前后的溶劑吸附量。結晶前后的吸附差異，直接與溶劑吸附進入無定型體相有關，因此也直接與樣品的無定型含量有關。

理論

由于這種方法依賴結晶過程，首先必須選擇可以誘導結晶的溶劑。對于丙酸氟替卡松(圖1)，這種溶劑是乙醇。圖1表明，當化合物暴露于90%的P/Po乙醇時，有一個與結晶相關的質量下降。

無定型含量測定實驗分為6個階段:

1. 初始干燥階段

2. 將樣品(包括無定型相和結晶相)暴露在不誘導結晶的分壓下的階段

3. 在蒸氣的分壓下確實會導致無定型相結晶的階段

4. 干燥階段

5. 暴露在第2步的分壓。
6. 干燥階段

在步驟2中，吸附由結晶相的表面吸附和無定型相的表面吸附和體相吸收。然而，在步驟5中，當無定型相已結晶時，總蒸汽吸附只是表面吸附的結果。因此，步驟2和步驟5的吸附量差異與樣品中的無定型含量直接相關。一旦這個實驗已經完成了幾個已知無定型含量標準物質的測定，無定型含量未知的樣品結果即可通過吸附差值得到。該方法是可用DVS Resolution分析套件中無定型含量的四種方法之一(圖3)。

方法

丙酸氟替卡松(圖4)是一種用于減輕炎癥和治療哮喘的皮質類固醇。在本研究中，研究了一個未知無定型含量的丙酸氟替卡松樣品。采用2%、5%、10%、全晶四個丙酸氟替卡松標準品測定無定型含量。樣品量在50-100mg之間，所有實驗均在25℃下進行，流速為100sccm。選擇乙醇作為重結晶的溶劑。DVS方法如表1所示，并對每個階段進行了描述。

結果

圖5顯示了實驗中未知無定型丙酸氟替卡松、全晶標準品和2%無定型標準品的DVS結果。首先，樣品暴露于20%的P/Po乙醇，然后90%的P/Po誘導無定型相的結晶。這在步驟C中可以看到，具有結晶特征的質量大幅度下降。步驟E與步驟B的吸附有明顯的差異，這一差異大于2%無定型含量標準品，說明未知的丙酸氟替卡松樣品的無定型含量高于2%w/w。在整個實驗過程中，全晶標準品顯示幾乎沒有質量的變化，正如預期只發生表面吸附一樣。